Combinação de remédios revela novos alvos para o tratamento do câncer

Uma das doenças que mais mata no mundo, o câncer acomete 8,2 milhões de pessoas por ano. No Brasil, estima-se que aproximadamente 500 mil pessoas tenham desenvolvido a doença no ano passado. O impacto econômico global do câncer chega a um trilhão de dólares, o que torna urgente o desenvolvimento de novas drogas e tratamentos contra a doença.

Em estudo publicado na revista científica Translational Oncology, pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), da Universidade Estadual da Zona Oeste (UEZO) e do Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (IDOR) testaram combinações de medicamentos já utilizados nos hospitais com outros que estão em testes clínicos. "Os resultados foram surpreendentes, pois o efeito benéfico do tratamento parece depender da combinação das substâncias utilizadas. Dependendo da combinação, as consequências podem ser inclusive prejudiciais", afirma Helena Borges, professora do Instituto de Ciências Biomédicas da UFRJ e líder do estudo.

Entendendo a doença

O câncer é caracterizado por uma multiplicação desordenada de células, que invadem tecidos e órgãos. Sabe-se que esse crescimento anormal depende de uma cadeia de mensagens, que envolvem a pRB, uma proteína que desempenha múltiplas funções importantes na célula. A mais conhecida delas é a de impedir que as células se multipliquem sem controle. Por outro lado, ela também impede a morte celular programada, ou apoptose, mecanismo pelo qual as células planejam a própria morte.

No câncer, tanto a regulação da proliferação quanto da apoptose podem estar comprometidas por conta da disfunção de vários supressores de tumor, entre eles a pRB. Como consequência, o número de células aumenta drasticamente, já que a proliferação e morte celular não acontecem de maneira apropriada.

Muitos dos fármacos amplamente utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer foram desenvolvidos há mais de 50 anos, quando mecanismos celulares da doença ainda eram pouco conhecidos. Dentre eles, a cisplatina e a 5-FU por exemplo, agem causando danos de DNA ou interrompendo a sua produção, impedindo que as células tumorais se multipliquem. No entanto, as recentes descobertas sobre o papel da pRB no câncer revelaram que ela é um alvo em potencial para novos tratamentos com menos efeitos colaterais. De fato, novas substâncias foram desenvolvidas cujo alvo é justamente a pRB, favorecendo seu pleno funcionamento, e permitindo que o controle da proliferação se reestabeleça. Alguns desses medicamentos estão em fase final de estudo em humanos, prestes a serem comercializados para os pacientes.

O estudo

Os pesquisadores do Rio de Janeiro investigaram se substâncias capazes de interferir na pRB poderiam alterar a eficiência de medicamentos já utilizados no tratamento do câncer de esôfago, como a cisplatina e a 5-FU. O primeiro passo foi descrever como a via de sinalização que depende da pRB estava afetada no câncer de esôfago.

Estatísticas indicam que esse tipo de câncer acomete 10 mil brasileiros por ano, além de ser um dos que mais mata no mundo. Biópsias de esôfago de pacientes saudáveis, em estágio pré-câncer e com câncer de esôfago já diagnosticado foram então examinadas quanto à expressão de pRB. Como resultado, foi observado que quanto mais avançado o estágio da doença, mais pRB inativa foi encontrada. "Esses resultados reforçaram a nossa ideia de que o mau funcionamento da pRB também poderia contribuir para a evolução desse tipo da doença", explica a Profa. Borges.

Em seguida, os pesquisadores concentraram-se numa classe de proteínas responsáveis por inativar a pRB, chamadas CDKs. O bloqueio das CDKs é o mecanismo por trás da ação de algumas novas drogas anticâncer em fase final de pesquisa em humanos.

O objetivo do grupo de cientistas era entender se o bloqueio das CDKs combinado a medicamentos clássicos, como cisplatina e 5-FU, favoreceria a morte celular, tornando assim o tratamento mais eficiente, ou seja, se a combinação além de inibir a multiplicação, também poderia matar as células tumorais remanescentes.

Os resultados revelaram que o bloqueio das CDKs associado ao tratamento com a cisplatina matou mais células tumorais. Por outro lado, quando associado à 5-FU, o efeito encontrado foi oposto: as células tumorais tornaram-se mais resistentes e o tratamento foi menos eficaz.

Stevens Rehen, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da UFRJ, pesquisador do IDOR e coautor do trabalho, lembra como é importante utilizar os conhecimentos da biologia celular, do laboratório, como estratégia inicial de identificação rápida da eficácia de medicamentos contra o câncer.

"Esses resultados chamam a atenção sobre a importância da pesquisa a respeito das combinações de inibidores de CDKs e tratamentos convencionais. Se por um lado inibidores de CDKs podem tornar o tratamento mais eficiente, a combinação desses inibidores testados com a 5-FU pode ser prejudicial", comenta a Profa. Borges. Este estudo foi financiado pela Fundação do Câncer (Rio de Janeiro), FAPERJ e CNPq. Novos experimentos estão em andamento, com o uso de inibidores de CDKS mais específicos, para testar novas combinações em diversos tipos de câncer.

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O artigo científico original pode ser encontrado em http://www.transonc.com/article/S1936-5233(17)30202-4/pdf

Citação completa: Soletti, Rossana C. et al. 2017. Inhibition of pRB Pathway Differentially Modulates Apoptosis in Esophageal Cancer Cells. Translational Oncology , Volume 10 , Issue 5 , 726 - 733